膳食纤维摄与结直肠癌风险的关系
发表于 2024-02-28 21:12
心理导读：根据世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF/AICR）报告的结果，最近的一项总括性综述更新了食品和饮料与癌症（包括 CRC 发病率）相关性的集合估计值。红肉、加工肉类和酒精的摄入与 CRC 风险升高有关，而鱼、牛奶、水果和蔬菜的摄入则与 CRC 风险成反比。在最近的一项研究中，我们报告了遗传标记与食物和饮料摄入量的关系，遗传变异导致的解释比例介于 3.5% 和 10.5% 之间。在这项巢式病例对照研究中，EPDR1基因的多个单核苷酸多态性改变了与鱼类摄入相关的 CRC 风险。研究结果进一步提示了牛奶、奶酪、茶和酒精的消费与 CRC 发展之间可能存在的功能和途径。 ---psy898.com
膳食纤维摄与结直肠癌风险的关系
在欧洲国家中，结直肠癌（CRC）是第二大最常发生的癌症（51.98 万例，占所有癌症部位的 12.9%）。在英国，2020 年估计有 9.53 万名男性和 6.59 万名女性被诊断为 CRC，分别位居癌症发病率的第二位和第三位。
根据世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF/AICR）2017 年报告的结果，最近的一项总括性综述更新了食品和饮料与癌症（包括 CRC 发病率）相关性的集合估计值。红肉、加工肉类和酒精的摄入与 CRC 风险升高有关，而鱼、牛奶、水果和蔬菜的摄入则与 CRC 风险成反比。2在最近的一项研究中，我们报告了遗传标记与食物和饮料摄入量的关系，遗传变异导致的解释比例介于 3.5% 和 10.5% 之间。例如，高温烹饪肉类时产生的致癌物质的代谢变化在 CRC 中发挥了重要作用，并改变了红肉和加工肉类与 CRC 风险之间的关联。随着成本的降低和技术的改进，全基因组关联研究已确定了多个 CRC 遗传易感位点，从而可在全基因组范围内评估基因与饮食的相互作用。
此外，膳食因素还可能通过其代谢产物或通过激活复杂代谢途径的各种信号分子，直接调节 CRC 发病机制中的基因表达。迄今为止，营养因素在几种致癌途径中的作用已得到探讨，如通过叶酸介导的一碳代谢、自由基对 DNA 的损伤、1 期和 2 期酶、多核苷酸修复和肿瘤促发等途径对 DNA 合成和细胞增殖的表观遗传学控制。尽管有人提出了膳食摄入与 CRC 相关的可能生物学机制 ，但可能参与膳食与 CRC 相关的特定基因和途径尚未被记录。
在本研究中，我们通过获取最近揭示的估算基因数据和 CRC 发病病例，进行了基因-饮食相互作用分析，以确定在整个基因组中与饮食因素相互作用的基因变异与 CRC 风险的关系。然而，饮食因素与单个变异体之间的相互作用可能因其效应较弱而不能被很好地检测出来。因此，我们在基于基因的基因-饮食相互作用检验中将调查扩展到了多个基因标记物。此外，通过揭示参与 CRC 肿瘤发生的基因集，我们的基因集分析结果也可能被解释为表明了 CRC 的成因，并改变了与饮食的关联。
一、研究方法
英国生物库研究获得了西北多中心研究伦理委员会的伦理批准。所有参与者在加入研究前均已获得书面知情同意。本项巢式病例对照队列研究使用英国生物库的数据进行，申请号为 94695。研究方案获得了首尔国立大学机构审查委员会的批准。本研究的报告遵循《加强流行病学观察性研究报告指南》（STROBE）队列研究报告指南和《加强遗传关联研究报告指南》（STREGA）遗传关联研究报告指南。
二、研究人群和设计
英国生物样本库的总体样本包括 487 181 名参与者，他们是在 2006 年 3 月 13日至2010 年 10 月 1 日期间从 22 个评估中心招募的，同时拥有基因和表型数据。此外，我们还剔除了 367 名自我报告与基因推断性别不匹配者和 651 名推测性染色体非整倍体者。鉴于不同种族和民族群体由于文化知识和食物相关技能的不同而在饮食消费方面存在差异，这可能导致不同的摄入量，而不同的摄入量可能与 CRC 的发病有关，因此我们将分析对象仅限于英国白人。因此，我们剔除了 78 378 名未报告其种族或民族背景或基因上未被定义为具有白人种族或民族背景（包括英国人、爱尔兰人、任何其他白人背景和白人）的个体。我们排除了 34 078 名在招募时患有流行性癌症的人和 11 名退出研究的人，剩下 374 004 名参与者。
在中位数为 12.4 年（IQR，11.6-13.1 年）的随访期间，有 4686 名患者被诊断为新的 CRC。在发现每例 CRC 病例的同时，采用发病密度抽样法按入组时的 5 岁年龄组、性别和招募中心匹配了 3 名对照组。这种方法不同于病例对照研究设计，后者采用累积密度抽样法，从研究结束后仍有风险的个体中选择对照组。因此，对照系列提供了源人群中暴露和未暴露人群的总人时比例的估计值。
三、膳食摄入评估和基因分型数据
我们将红肉、加工肉类、家禽、鱼类总量、牛奶、奶酪、水果总量、蔬菜总量、咖啡、茶和酒精纳入最终分析。各膳食因子的定义和计算方法详见我们之前的研究4和补充资料 1 中的电子方法。
我们进一步排除了估算得分低（<0.3）、缺失率高（>0.05）、小等位基因频率低（<0.05）以及偏离预期哈代-温伯格平衡（P< 1 ×10-6）的单核苷酸多态性（SNPs），最后剩下 4 122 345 个变异用于全基因组交互作用（GWI）分析（eMethods inSupplement 1）。
四、结果确定
从基线招募到发生结直肠癌、失去随访、死亡或 2021 年 6 月 25 日（以先到者为准），对参与者进行了随访。结直肠癌病例根据《疾病和相关健康问题国际统计分类第十次修订版》进行鉴定，CRC的编码为C18至C20。
五、统计分析
我们使用 Cochran-Mantel-Haenszelχ2检验比较了 CRC 患者和匹配对照组的一般特征。我们首先试图在嵌套病例对照设计中阐明膳食摄入量与 CRC 风险之间的关联。我们采用条件逻辑模型分析了两者之间的关系，计算出了几率比（ORs）和 95% CIs。
我们对 11 种膳食表型进行了 GWI 分析，以利用条件逻辑模型确定改变膳食摄入量与 CRC 风险相关性的基因位点。然后，使用基于网络的 FUMA（功能图谱和注释）26中的 MAGMA（基因组注释多标记分析），将汇总统计数据作为基于基因和基因集分析的输入，以确定多个 SNP 趋于趋同的基因和代表性过高的通路（eMethods，见补充 1）。基因型数据用 plink 2.027处理，并输入 R 程序 4.2.2 版（R 统计计算项目）28进行交互作用分析。为进一步解释基因与饮食相互作用的重要发现，对 370 004 名基线未患癌症的参与者进行了基因型分层分析（eMethods inSupplement 1）。在基于基因的分析中，双侧P< 2.77 × 10-6即为显著。在基因组富集分析中，我们认为本杰明-霍赫伯格调整后的双侧P< .05 为显著。
六、研究结果
1、研究人群的特征
表 1总结了最终分析中 4686 名事件性 CRC 参与者（平均 [SD] 年龄 60.7 [6.6] 岁；2707 名男性 [57.8%]）和 14 058 名匹配对照者（平均 [SD] 年龄 60.4 [6.6] 岁；8121 名男性 [57.8%]）的人口统计学特征。两组的匹配因素（包括 5 岁年龄组、性别和招募中心）分布相似。与对照组相比，病例更有可能过去或现在吸烟（过去，2037 [43.5%] vs 5525 [39.3%]；现在，457 [9.8%] vs 1296 [9.2%]；P< .001），更经常饮酒（每天或更经常，1243 [26.5%] vs 3353 [23.9%]；P= .002），更有可能肥胖（1278 [27.3%] vs 3504 [24.9%]；P< .001）。在纳入主要分析的 18 281 名参与者中，有 10.2% 的参与者（n = 1867）在一次以上的随访中获得了饮食数据。
2、膳食摄入量与结直肠癌风险之间的关系
补充资料 1中的表 1 显示了各膳食因素与结直肠癌风险的关系。与每周食用红肉少于 2 次和每周食用加工肉类少于 1 次的人相比，每周食用红肉 3 次或 3 次以上和每周食用加工肉类 2 次或 2 次以上的人患 CRC 的风险更高（OR 值分别为 1.16 [95% CI, 1.07-1.27] 和 1.16 [95% CI, 1.07-1.26]）。此外，与每周饮酒少于 1 次的人相比，每周饮酒 3 次或 3 次以上的人患 CRC 的风险更高（OR，1.10 [95% CI，1.01-1.20]）。与每天摄入少于 2 份水果的人相比，每天摄入 4 份或更多水果的人对 CRC 具有保护作用（OR，0.90 [95% CI，0.82-0.99]）。
3、全基因组基因-饮食相互作用分析
补充 1中的 eFigure 1A 至 F 和 eFigure 2A 至 E 显示了从全基因组基因-饮食交互作用分析中获得的基因-饮食交互作用项P值负对数的曼哈顿图。我们共发现了 324 个 SNPs，它们与红肉（n = 13）、加工肉类（n = 12）、家禽（n = 6）、鱼类（n = 34）、牛奶（n = 31）、奶酪（n = 58）、水果（n = 40）、咖啡（n = 80）、茶（n = 17）和酒精（n = 33）的摄入量有提示性的相互作用（补充 1 中的表 2）。没有一个基因变异达到全基因组显著性水平。
4、基于基因的分析
图 2A至图 F 和图 3A 至图E 显示了 MAGMA 中使用 GWI 分析的汇总统计数据实施的基于基因测试的曼哈顿图。图 2A 至图 F 和图 3A 至图 E 显示了 MAGMA 利用 GWI 分析的汇总统计实现的基于基因的曼哈顿图。其中，EPDR1（Ensembl ENSG00000086289）和ZNRF2（Ensembl ENSG00000180233）分别在与鱼类和咖啡摄入量的相互作用中达到显著阈值。然而，EPDR1含有多个SNPs（46个SNPs，小等位基因频率在0.316和0.442之间；补充1中的e表3），而ZNRF2只含有1个SNPs（7号染色体：rs34294791）。
5、基因组富集分析
在基因集富集分析中，我们发现一些与牛奶（ART）、奶酪（OR）、茶（KRT）和酒精（PRM和TNP）消费有最强相互作用的基因在特定通路中的代表性过高（表 2）。特别是，我们发现与牛奶摄入相互作用的基因组主要与ART基因家族共享精氨酸腺苷二磷酸（ADP）-核糖基转移酶（ART）活性（补编 1 中的图 3）。与奶酪摄入相互作用的基因组主要通过 G 蛋白偶联受体与嗅觉受体（OR）基因家族共享感知活性（补编 2 中的图 4）。此外，还发现与饮茶有关的基因组与角蛋白（KRT）基因家族重叠，共享皮肤发育相关过程（补编 1 中的图 5）。饮酒与蛋白质编码基因（PRM1[Ensembl ENSG00000175646]、PRM2[Ensembl ENSG00000122304]、PRM3[Ensembl ENSG00000178257]和TNP2[Ensembl ENSG00000178279]）共享生物通路，这些基因参与染色体凝聚和男性不育活动。
6、基因与饮食相互作用的解释
在 370 004 名基线未患癌症的个体中，共有 330 651 人未缺失EPDR1中 46 个 SNP 的任何基因型数据，他们被进一步纳入分层分析。主成分分析得出的第一个主成分解释了EPDR1基因中94.2%的多重变异方差（补充1中的电子图7）。这种模式似乎与rs2709110、rs2718059、rs1450847、rs35202238、rs1597550和rs1376256的参考等位基因较多，而EPDR1基因中其余变异的参考等位基因较少有关（补充1中的表4）。
以主成分得分的平均值为分界线，将个体划分为低分组（n = 190 154）； 低分组（n = 190 154；rs2709110、rs2718059、rs1450847、rs35202238、rs1597550 和 rs1376256 变体的参考等位基因较少）和高分组（n = 140 497；rs2709110、rs2718059、rs1450847、rs35202238、rs1597550 和 rs1376256 变体的参考等位基因较多）。因此，在低分组中，鱼类摄入量与 CRC 风险无关；但在高分组中，每周食用鱼类 2 次以上与 CRC 风险降低有关，危险比为 0. 在粗略模型、性别调整模型和完全调整模型中，危险比分别为0.852（95% CI，0.746-0.972）、0.875（95% CI，0.766-0.998）和0.851（95% CI，0.732-0.990）（补充1中的表5）。
七、讨论
在这个巢式病例对照中，红肉、加工肉类和酒精的膳食摄入量与 CRC 风险的增加有关，而每天摄入 4 份或更多的水果与 CRC 风险的降低有关。全基因组估算分析确定了 324 个 SNPs，这些 SNPs 与膳食因素有提示性的相互作用。虽然没有发现任何变异与饮食摄入有显著性水平的相互作用，但基于基因的分析发现，基因与鱼类摄入的相互作用效应往往聚集在EPDR1 中。此外，我们的基因组富集分析还发现了相互作用基因组与以前已知的基因家族和蛋白编码基因共享的生物通路。
我们的研究发现，儿童癌症与每周食用 3 次或 3 次以上红肉和每周食用 2 次或 2 次以上加工肉类之间存在明显关联。国际癌症研究机构将加工肉类和酒精列为人类致癌物（第 1 类），将红肉列为可能致癌物（第 2A 类）。世界癌症研究基金会/国际癌症研究机构还报告了红肉、加工肉类和酒精与增加 CRC 风险有关的可能令人信服的致癌证据。虽然仍有提示性证据表明低水果摄入量与 CRC 风险有关 ，但本研究对参与者进行了较长时间（12.4 年对 5.7年）的随访，观察到经常食用水果对 CRC 具有保护作用。
在检测基因与环境互作的方法中，两步法的结果可能仅在 SNP 水平上揭示出显著的互作。32在两步法中，可先进行边际检验，筛选与结果相关的基因变异，然后再检验第一步中通过显著性阈值的 SNP 与环境暴露的互作项，以提高统计功率。然而，在筛选步骤中排除许多变异时，仍有可能遗漏潜在的基因与环境互作。相比之下，本研究中的 1 步法能够生成 GWI研究的汇总统计数据；因此，我们可能无法在基于基因的测试中识别可交互基因，也无法在基因集富集分析中识别功能注释。此外，与标准的病例对照设置相比，预定义队列下的嵌套病例对照方法可减少对照选择偏倚并改善暴露与结局之间的时间关联。
据我们所知，迄今为止很少有研究对 CRC 发病过程中全基因组中基因与饮食之间的相互作用进行评估。一项来自结肠癌家族登记处和结肠直肠癌遗传学与流行病学联合会的 9287 例病例和 9117 例对照的汇总分析检测了约 270 万个 SNP 与主要饮食因素（如红肉、加工肉、水果、蔬菜和纤维）之间的乘法相互作用。据报道，只有 rs4143094（GATA3[Ensembl ENSG00000107485]）与加工肉类消费之间存在全基因组意义上的显着交互作用。相反，另一项使用英国生物库 2652 例病例和 10 608 例对照数据进行的调查没有发现任何 SNPs 与红肉、加工肉类、水果、蔬菜、纤维或钙等膳食因素发生相互作用。在本研究中，我们将调查范围扩大到 400 多万个 SNPs 和更多的嵌套病例对照中的发病病例，结果没有一个变异达到显著性阈值。
尽管 GWI 研究结果表明 SNP 与饮食的相互作用与整个基因组有关，但对特定基因与饮食因素相互作用的解释并不方便。在本研究中，我们基于基因的分析结果表明，EPDR1中多个46个SNPs的聚集可能与鱼类摄入量在CRC风险方面产生相互作用。有人通过欧米伽-3 多不饱和脂肪酸的特性提出了鱼类摄入与 CRC 癌变之间可能存在的联系。简而言之，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可抑制前列腺素 E2 的产生和次级胆汁酸，从而发挥抗炎作用并改变癌细胞的增殖和脂质代谢。EPDR1基因编码一种与表皮生长因子相似的蛋白质，表皮生长因子通过细胞内和细胞外机制在神经细胞粘附中发挥重要作用。表皮生长因子最早出现在鱼类大脑中，参与长期记忆的形成和神经元再生。EPDR1的高甲基化还与BRAF（Ensembl ENSG00000157764）和TGFβR2（Ensembl ENSG00000163513）的变异有关，与结节阴性和较低的肿瘤分期有关。此外，对人类棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞分泌物组的比较分析表明，EPDR1在脂肪生成过程中的热生成发展中起着至关重要的作用；因此，EPDR1可能参与调节人类的新陈代谢。
我们的基因组富集分析结果进一步提示了膳食摄入量与 CRC 风险相关的可能生物和功能途径。我们发现，牛奶摄入量与精氨酸ADP-核糖基转移酶活性中比例过高的基因组有相互作用。在这些基因中，ART1（Ensembl ENSG00000129744）可促进结肠癌的增殖、侵袭和转移，调节糖酵解，并通过PI3K-Akt通路参与 CRC 血管生成。此外，饮用牛奶中的钙可能会通过与肠道中的脂肪酸和胆汁酸结合而影响脂质的吸收。关于奶酪的摄入量，我们观察到它与基因组的相互作用，这些基因组在检测涉及感官知觉的化学刺激方面有较高的代表性。在对整个嗅觉受体的高通量测序研究中，OR10G4（Ensembl ENSG00000254737）与愈创木酚的气味感知相关（调整后P< .001），该研究广泛确定了与不同表型相关的几种基因变异。愈创木酚是造成切达干酪 "烟熏味 "的最重要化合物之一，而切达干酪是美国最受欢迎的干酪。这些通路参与了表没食子儿茶素-3-棓酸盐的抗痤疮活性，而表没食子儿茶素-3-棓酸盐是绿茶中的一种主要茶多酚，并被观察到在结肠癌发病中富集。此外，PRM1与结肠癌细胞的增殖、侵袭和迁移有关，而男性不育症也与癌症有相同的遗传原因。
除了在变异水平上进行基因-饮食交互作用分析外，我们基于基因和基因组的分析还进一步评估了更高水平上的显著交互作用。由于弱效应问题，我们没有在变异水平上检测到任何重要的 SNP。然而，当同时考虑多个遗传标记时，我们能够检测到仅位于特定EPDR1基因区域的多个标记的显著联合关联。综合考虑多个基因，我们进一步确定了可能与饮食和 CRC 发病之间的联系有关的几个功能和生物学观点。
八、局限性
本研究存在一些局限性。其中一个局限性是，我们仅使用在单一时间点测量的饮食信息来分析 CRC 风险，并假定这些饮食变化可能与整体基因-饮食相互作用无关。除了基线（2006-2010 年）收集的数据外，我们还从随后的 3 次复查（2009-2013 年、2013 年以来和 2018 年以来）中获得了饮食信息。在纳入主要分析的 18 281 名参与者中，有 10.2% 的参与者（n = 1867）获得了一次以上随访的饮食数据。加工肉类、水果、蔬菜和茶的摄入量保持稳定；但是，观察到参与者对其他膳食因素的摄入量发生了显著变化（补充资料 1 中的电子表格 6）。此外，基于基因的分析也存在局限性。通过使用从 GWI 分析中获得的汇总统计数据，计算出了特定基因的经验P值。相反，我们的结果表明，携带 rs2709110、rs2718059、rs1450847、rs35202238、rs1597550 和 rs1376256 等参考等位基因较多的个体显示出每周食用鱼类 2 次以上与降低 CRC 风险之间存在关联。最后，由于缺乏独立数据的验证和对非欧洲人群的推广，我们的研究结果还存在局限性。
九、研究结论
在这项巢式病例对照研究中，我们发现了几个SNPs与膳食摄入量的相互作用达到了提示性阈值。当基因变异聚集在某些基因中时，EPDR1与鱼类总摄入量对 CRC 风险有显著的相互作用。我们关于膳食摄入量与 CRC 之间联系的生物和功能途径的发现需要在未来的实验研究中得到证实。
（作者/Tung Hoang | 编译/tspsy-欣欣 | 来源/心灵花园）
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