难治性抑郁症安慰剂效应分析
发表于 2022-09-03 15:06
心理导读：在难治性抑郁症患者的不同治疗方式中，安慰剂效应的大小是多少在一项对50个随机临床试验中的3228名难治性抑郁症患者进行的系统回顾和综合分析中，安慰剂效应量大且在治疗模式中一致。与安慰剂效应相关的反应和缓解率在不同的治疗模式中具有可比性。这项研究的结果表明，安慰剂效应的基准可以用来解释过去和未来临床试验的结果。 ---www.psy898.com
难治性抑郁症安慰剂效应分析
一、内容摘要
1、实验的重要性
在抑郁症临床试验中，安慰剂效应是与治疗的有效性紧密相关的因素。然而，在难治性抑郁症(TRD)中，安慰剂效应的大小以及在不同治疗方式中是否存在差异尚不清楚。
2、实验目的
研究不同治疗方式下TRD患者的安慰剂效应及其可能的调节因子的大小。
研究数据来源于MEDLINE、Web of Science和PsychInfo上，数据的时间跨度从成立到2021年6月21日。
3、样本的选择
随机临床试验(rct)，从招募的TRD患者中进行随机选择，并将他们随机分配到安慰剂和药物治疗、脑刺激或心理治疗组。
4、数据提取和综合
独立审稿人使用标准表格进行数据提取和质量评估。进行随机效应分析和标准的两两综合分析。
5、主要结果和指标分析
主要结果是报告的抑郁量表的Hedges g值。次要结果包括通过元回归、反应和缓解率评估的调节因子。采用I2检验评估异质性，采用Egger检验和漏斗图进行评估。用Cochrane偏倚风险工具评估风险。
6、实验结果
50项随机对照试验包括各种类型的安慰剂或虚假干预，共3228名参与者(平均[SD]年龄45.8[6.0]岁；1769(54.8%)的女性)。所有模式的合并安慰剂效应量都很大(g = 1.05；95%置信区间,0.91 - -1.1)；在特定治疗方式的随机对照试验中，安慰剂效应大小没有显著差异。同样，与安慰剂相关的反应和缓解率在不同的治疗方式中具有可比性。异质性很大。有三个变量与较大的安慰剂效应量相关；在双盲安慰剂随机化前进行开放标签前瞻性治疗(β = 0.35；95% CI； 0.11 ~ 0.59；P = .004)，后期出版年份(β = 0.03；95% CI, 0.003 ~ 0.05；P = .03)，以及行业赞助的试验(β = 0.34；95% CI, 0.09 ~ 0.58；P = .007)。干预失败的数量与安慰剂效应较小的概率相关(β =0.12；95% CI，0.23 ~0.01,P = .03)。Egger检验结果对小型研究的影响不显著。
7、结论与相关性
该分析可能为过去和未来招募TRD患者的临床随机对照试验提供一个基准，以标准化预期安慰剂效应大小。
二、实验介绍
重度抑郁症(MDD)是一种易复发和难缓解的心理疾病，且许多患者对现有的治疗没有反应。评估MDD新干预措施的标准采用随机临床试验(RCT)，以安慰剂为对照设计，可以区分积极治疗的益处与安慰剂反应的非特异性益处。安慰剂反应被定义为由安慰剂或假干预产生的治疗效果，它不是由于安慰剂的任何固有特性。一些新的或改作用途的治疗方法还不能在大量安慰剂效应的背景下建立疗效这种现象对研究人员来说是一个挑战；然而，人们的注意力已经开始集中在试图理解和量化安慰剂反应的强度上
在MDD患者的非难治性抑郁症(non-TRD)的随机对照试验中，已经发现安慰剂效应具有较大的量级，并与几个因素相关，尽管有一些不一致的发现。这些因素包括后期发表年份、试验组数量、多中心设置、给药计划、试验长度的增加、假装置放置、主动反应的程度、早期评分波动和基线严重程度的增长。一项大型综合分析评估了安慰剂在抑郁症中的作用(256个随机对照试验；N = 26324)发现安慰剂反应率约为35%至40%。然而，该分析仅包括无trd的患者使用抗抑郁药物的随机对照试验。难治性抑郁症通常被定义为对2个单独的适当剂量和持续时间的抗抑郁药物试验缺乏反应。先前的综合分析表明，与非TRD(重复经颅磁刺激[rTMS]和艾司西酞普兰试验)相比，TRD与安慰剂效应的相关性较小。然而，据我们所知，没有分析评估安慰剂在接受其他治疗方式的TRD患者中的效果。
TRD患者经常接受多种治疗方式，反应率和缓解率较低；因此，人们可能会认为他们从治疗的非特异性效果中获益较少。这种反应的缺乏强调了量化安慰剂在TRD中的作用的重要性，它在不同的治疗方式中是如何不同的，以及可能导致它的原因是什么。对TRD中特定治疗方式的预期安慰剂效应的评价将为过去和未来的随机对照试验提供一个基准。因此，我们进行了系统的回顾和综合分析，以量化安慰剂在TRD治疗模式中的作用。我们探讨了可能导致安慰剂效应的方法学、人口统计学和临床变量。需要这种定量分析来解释之前的随机对照试验和新出现的治疗方法，以及可能确定安慰剂效应的有利方面。
三、实验方法
我们在MEDLINE、Web of Science和PsychInfo上进行了数据检索，时间设定为从成立到2021年6月21日。此外，还搜索了相关评论的参考文献。本研究遵循系统评价和元分析(PRISMA)报告指南的首选报告项目。该方案是预先开发的，并被发布和注册22,23(试验注册；PROSPERO标识符；CRD42020190465)。
研究设计仅限于平行研究、双盲安慰剂对照的随机对照试验或随机交叉试验的第一阶段，这些试验专门招募TRD患者，并将他们随机分配到至少一个安慰剂组，如协议中规定的那样包括积极的干预措施是药物和躯体治疗(莫兹利治疗量表)和来自国家健康和卓越护理研究所(NICE)指南的心理治疗干预。安慰剂组被定义为无活性药丸安慰剂、非肠外安慰剂、假装置或假治疗，不包括任何理论活性特性来诱导预期的治疗效果。等待名单或常规治疗不包括在安慰剂干预。随机临床试验；在纳入随机分组之前，使用开放标签的前瞻性抗抑郁药物治疗阶段来建立治疗耐药性。排除标准是研究中超过15%的参与者患有双相抑郁症，包括患有其他精神疾病的患者，样本量小于10个参与者(每个治疗组5个)，或者使用非惰性安慰剂组。
数据由我们中的3人(L.B.R.， J.K.， L.S.M.)提取，差异通过共识解决。数据由1人(b.d.m.j)确认。提取的变量包括人口统计学特征、方法学数据、临床/结局数据和安慰剂特异性数据。人口统计学特征为年龄和性别。方法数据包括治疗策略(增强治疗vs单药治疗)，多中心设置，试验长度(计算为双盲治疗天数)，治疗组数，发表年份，试验设计(即，该试验是否使用开放标签的前瞻性治疗，以在双盲随机化之前确定治疗耐药性)，以及该试验是否由行业赞助(定义为由制药公司或医疗设备制造商赞助)。由美国退伍军人事务部资助的随机临床试验；政府机构，如加拿大健康研究所或国家心理健康研究所；非营利性基金会，如国家精神分裂症与抑郁症研究联盟或大脑与行为研究基金会；或者医院和大学不被认为是由工业赞助的。临床/结果数据组成的治疗模式,样本大小,意味着(SD)抑郁分数等级量表在基线和终点在安慰剂和活跃的组织,人员数量/汇款(如个人定义的研究),抗抑郁剂的试验失败,过去的抑郁发作,和当前事件的长度。安慰剂特异性数据包括给药途径(如口服vs注射)和接受安慰剂的天数。这个变量是通过确定试验期间参与者接受安慰剂或假干预的天数来计算的。
如果研究中没有报告抑郁评定量表的平均(SD)分数，则通过电子邮件联系通讯作者。如果没有得到答复，我们就从研究图中提取数据。此外，当只报告了变化的SD时，我们按照Cochrane group推荐的数据进行了输入。26对于包括开放标签前瞻性(补充)治疗阶段的研究，从双盲随机阶段开始计算效应量。
我们中的2人(b.d.m.j和c.r.w)独立评估研究的质量，并使用Cochrane偏倚风险工具进行记录因此，评估了5个偏倚域；选择(随机化和分配隐藏)，表现(参与者和人员的盲法)，损耗(结果数据不完整)，检测(结果评估的盲法)，和报告(选择性结果报告)。为了判断偏倚的总体风险，我们遵循Cochrane的建议；低风险的偏见(低风险的所有域或一些担忧的偏差1域),不清楚风险的偏见(2或3域被评为呈现一些担忧的原因),和高风险的偏见(> 3领域有一些偏见的担忧和/或≥1域高偏差的风险)。
使用Stata版本17 (StataCorp LLC)软件进行分析。考虑到大多数研究的样本量较小，我们使用了Hedges g来估计安慰剂反应的效应量。效应量的计算是基于基线和终点样本量以及每项研究中安慰剂组主要抑郁评分量表的平均值(SDs)。采用随机效应模型(考虑到研究异质性较高，采用限制性最大似然法而非固定效应模型)。与固定效应模型相比，该模型提供了更宽的95% ci，从而对总体效应大小提供了更保守的估计该模型假设这些研究的效应大小彼此不同，并代表了从更大的研究群体中随机抽取的样本本综合分析中应用的随机效应模型的组成部分在附录1中进行了描述。研究间的异质性采用I2分析进行评估，当其值大于或等于50%时，就认为异质性高使用Begg修正漏斗图、Duval和Tweedie修整和填充程序以及Egger回归截距评估小型研究的效果。当发现P < 0.05显著时，Egger检验对小型研究的影响为被认为是显著的。
应用meta回归和亚组分析来探索安慰剂效应的潜在调节因素。为了增加总体样本量，对治疗方式进行综合回归分析。一次只使用一个变量进行元回归分析。亚组分析用于比较不同治疗方式的安慰剂反应的效应大小。对于元回归和亚组分析，当呈现P < .05 的结果时，这些值被认为具有统计学意义。还评估了每种治疗方式的响应者和缓解者百分比的平均值。此外，对低偏倚风险进行了敏感性分析。
四、实验结果
我们的研究获得了11 236项经过筛选的研究；全文共审查605篇文章，纳入50项随机对照试验(rct, N = 3228)。31-80名参与者的平均(SD)年龄为45.8(6.0)岁，女性的平均(SD)比例为54.8%(20.7%)。16项随机对照试验被归类为低偏倚风险；19项不明确的偏倚风险，16项高风险(附录表1)。没有一个心理疗法的随机对照试验符合我们的资格标准。安慰剂或假干预被分为药片安慰剂，液体安慰剂(在这项分析中试验使用死藤水，一种南美的精神活性饮料)，非肠道安慰剂，假rTMS，假经颅直流电刺激(tDCS)，或假侵入性脑刺激。
根据处理方式对研究进行汇总，以在两两分析中保持足够的相似性。每种治疗方式的效应量为口服安慰剂，g = 1.14 (95% CI, 0.99至1.30；I2 = 80.25%)；肠外安慰剂，g = 1.33 (95% CI, 0.63 ~ 2.04；I2 = 62.28%)；液体安慰剂，g = 0.45 (95% CI，0.26至1.15；I2 = 0%)；rTMS, g = 0.89 (95% CI, 0.63 ~ 1.15；I2 = 62.14%)；tDCS, g = 1.32 (95% CI, 0.53 ~ 2.11；I2 = 52.57%)；有创脑刺激，g = 0.86 (95% CI, 0.58 ~ 1.14；I2 = 15.48%)。所有治疗模式的汇总效应量为g = 1.05 (95% CI, 0.91 - 1.18)，总体I2 = 76.19%。
主要结果的漏斗图显示了纳入研究之间的对称分布。Egger检验证实了这一发现(z = 1.18；P = 23)。我们还采用trimand -fill方法对漏斗图的不对称性进行了深入调查(补编图2)，分析显示存在5篇未发表的研究。考虑到汇集分析中的这些研究，总体效应量调整为g = 1.14 (95% CI, 1.00至1.29)。当仅考虑偏倚风险较低的研究时(g = 1.18；95% CI, 0.98 - 1.38)。
在报告缓解率(n = 42)和缓解率(n = 25)的rct亚组中，汇总平均缓解率(SD)为21.2%(14.6%)，汇总缓解率为13.0%(9.05%)。
汇总综合回归分析显示，行业资助的研究(β = 0.34；95% CI, 0.09 ~ 0.59；P = .007)，出版年份(β = 0.03；95% CI, 0.003 ~ 0.05；P = .03)，以及在双盲随机化前采用开放标签前瞻性治疗阶段的研究(β = 0.35；95% CI； 0.11 ~ 0.59；P = .004)的安慰剂效应显著更高。当前阶段干预失败的数量与较小的安慰剂效应相关(β =0.12；95% CI，0.23 ~0.01；P = .03)。
亚组分析发现，不同治疗方式之间的安慰剂效果无显著差异。由于研究之间的高度异质性，没有完成其他亚组分析。
五、结果讨论
在这项综合分析中，我们报告了在多种治疗模式下TRD的安慰剂效应。我们综合了来自50个随机对照试验的数据，包括3228名参与者，他们接受了药丸安慰剂、非肠道安慰剂、液体安慰剂、假rTMS、假tDCS或假侵入性脑刺激。所有干预措施的联合安慰剂效应量都很大(g = 1.05)，每种治疗方式的安慰剂效应量没有显著差异。这一发现与先前的分析一致，安慰剂在MDD(非trd)中具有较大的效应量，与抗抑郁药的随机对照试验(Cohen d = 1.69)、rTMS (g = 0.8)或tDCS (g = 1.0914,15,81)可见。对其他精神病人群的研究也显示了较高的安慰剂效应量，如精神分裂症的阴性症状(Cohen d = 2.91)和双相抑郁症的应答率(39.2%)。82,83尽管所有这些分析都报告了较大的效应量，但在涉及TRD患者的随机对照试验中发现，与没有TRD患者的随机对照试验相比，涉及安慰剂的随机对照试验的效应量数值较小，而涉及虚假刺激的随机对照试验的效应量数值较大。
在我们的二次分析中，我们评估了单个rct报告的反应和缓解率。所有治疗方式的总有效率为23.5%，缓解率为15.5%。这些低比率在不同的治疗方式中没有显著差异。在没有TRD的患者中进行的一项大型综合分析显示，安慰剂的缓解率为35% - 40%，这在数字上高于我们的21.2%另一项综合分析报告的缓解率为22%，高于我们发现的13.0%。84早期包括TRD患者的安慰剂效应研究发现，TRD与较低的安慰剂反应有关，这可能解释了为什么我们的反应和缓解率比没有TRD的患者的研究要低。
我们的综合回归研究发现，在双盲随机化之前采用开放标签前瞻性治疗阶段的随机对照试验(近年发表的研究)，以及那些由行业赞助的随机对照试验具有更大的安慰剂效应。一项关于精神分裂症阴性症状中安慰剂效应的meta分析也表明，在行业资助的临床试验中(Cohen d = 6.72)，安慰剂效应高于学术资助的试验(Cohen d = 1.01)只有片剂安慰剂RCT使用了开放标签的前瞻性治疗阶段，只有1个小型rTMS RCT得到了行业赞助。先前的研究也表明，在没有耐药MDD的人群中，较高的安慰剂反应与最近几年的发表有关。85其他研究表明，这一发现可能反映了研究方法的变化，如多中心研究的增加安慰剂效应已被证明与积极治疗的期望和奖赏回路活动的增加有关。行业赞助的随机对照试验经常对新型药物进行研究，这可能会增加参与者对药物疗效的期望，尽管我们无法通过现有数据来证实这种可能性。在前瞻性开放标签治疗试验中，另一个导致较高安慰剂效应的潜在因素是抗抑郁药反应的延迟。在这些研究中，患者从预期的开放标签治疗阶段继续使用最近开始的抗抑郁药，并与安慰剂或其他活性药物联合使用，这可能会导致延迟反应。失败试验的数量也与较小的安慰剂效应显著相关。尽管50项研究中只有17项报告了这一变量，但这一发现与之前的文献一致，表明更高水平的治疗耐药与较小的安慰剂效应相关。
我们的分析并没有发现不同治疗方式的安慰剂效应有显著差异。这一发现与比较rTMS和艾司西酞普兰的试验是一致的在TRD中，巨大的安慰剂效应并没有实质上的改变。这种效应的缺失支持了在任何临床试验中，导致TRD安慰剂效应的非特异性因素普遍存在的观点。我们的研究结果表明，干预的侵入性(例如，药丸与侵入性脑刺激)并不会显著影响TRD中的安慰剂效应。鉴于安慰剂效应在TRD治疗模式中的一致性，神经生物学和常见心理因素需要进一步研究。
我们的主要发现是，TRD中的安慰剂效应很大(g = 1.05)，并且它在不同治疗方式中是一致的，这可能有助于解释过去和未来的随机对照试验的结果。进行临床试验的研究人员现在可以将他们的结果与TRD预期安慰剂效应的基准进行比较。例如，一个安慰剂对照的RCT报告阴性结果，但安慰剂效应大于g = 1.05，可以被解释为假阴性；相反，如果一项RCT报告的结果为阳性，但安慰剂效应小于g = 1.05，则可能为假阳性。我们的结果也为不使用安慰剂或假对照干预的非劣效性试验提供了背景。与这一基准(g = 1.05)有预先确定的差异的治疗，预计将优于安慰剂。
局限性
本研究存在局限性。虽然我们在分析中包括了几种不同的治疗方式，但没有心理疗法rct符合我们的资格标准。TRD的心理疗法试验要么是开放式的，单臂的，有一个积极的比较物，要么是常规治疗或等待治疗。也没有在TRD人群中使用虚假版本的电惊厥治疗或磁癫痫治疗的随机对照试验。另一个限制是TRD的定义。虽然我们使用了最常见的定义，但并没有标准的TRD定义。大部分被排除的研究报告包括TRD患者，即使他们定义的TRD仅基于一个失败的抗抑郁药物试验。由于这个原因，我们不能包括2个大型的工业赞助的rTMS试验。未来的研究将受益于一个改进和一致的TRD定义。目前TRD的定义是同质的，并没有一致地解释一些重要的因素，如特定治疗失败(例如，心理疗法vs大脑刺激vs选择性血清素再摄取抑制剂vs血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)和社会心理因素。虽然我们的目的是比较不同治疗方式的安慰剂效应，但由于没有对两种安慰剂治疗方式(即假脑刺激和药片安慰剂)进行直接比较，我们的结果受到了限制。
六、实验结论
本系统综述和综合分析比较了不同治疗方式下安慰剂在TRD中的作用。我们的主要发现是，在TRD中，安慰剂效应似乎是巨大的，并且在整个治疗模式中是一致的。在我们的分析中纳入的研究中的效应量(g = 1.05)可以作为在未来TRD rct中评估安慰剂效应的基准。增加安慰剂效应的因素似乎包括使用开放标签、前瞻性治疗阶段和行业赞助。为了更好地理解安慰剂效应，需要进行以下改进；更一致的数据报告，TRD及其可能的亚组的标准定义的协议，以及在临床试验中进一步评估和报告参与者的期望和经验。
（编译/psy898-沐沐 | 来源/心理氧吧 ）
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